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Liu L, Wang H, Chen X, Zhang Y, Zhang H, Xie P.
Gut microbiota and its metabolites in depression: from pathogenesis to treatment
EBioMedicine. 2023 Apr;90:104527. doi: 10.1016/j.ebiom.2023.104527. Epub 2023 Mar 22. PMID: 36963238; PMCID: PMC10051028
Il disturbo depressivo maggiore (DDM) è una patologia psichiatrica invalidante, caratterizzata da un umore persistentemente basso, e la cui incidenza è stata significativamente esacerbata da eventi recenti, come la pandemia di Covid e i conflitti in corso. Studi preclinici e clinici evidenziano il ruolo centrale del microbiota intestinale e dei suoi metaboliti nella regolazione dell’asse intestino-cervello. L’alterazione compositiva e funzionale di questo ecosistema, nota come disbiosi, è strettamente associata all’insorgenza e alla progressione del DDM.
Sebbene il rapporto causale esatto sia incerto, si ipotizza non solo un ruolo patogenetico della disbiosi (supportato dall’aumento del rischio di disturbi mentali dopo l’uso di antibiotici), ma anche l’esistenza di un circolo vizioso in cui i cambiamenti patologici indotti dal DDM esacerbano la disbiosi stessa. In positivo, se la disbiosi è coinvolta nella patogenesi della depressione, essa costituisce anche un innovativo bersaglio terapeutico.
A questi temi è dedicata la review di un team di ricercatori cinesi del Dipartimento di Neurologia presso l’Università di Chongqing, una città situata nel sud-ovest del Paese. Ricapitoliamo i contenuti dello studio.
Disbiosi e meccanismi patogenetici
Il microbiota intestinale in pazienti con DDM è caratterizzato da un arricchimento di batteri pro-infiammatori e dalla deplezione di batteri antinfiammatori, il che rafforza l’ipotesi di una patogenesi infiammatoria della depressione. In particolare, si osserva un aumento sistematico del rapporto Bacteroidetes/Firmicutes. Generi benefici come Blautia, Faecalibacterium e Coprococcus risultano ridotti, mentre i generi arricchiti includono Bacteroides e Eggerthella. L’identificazione di patobionti specifici, come alcune specie di Bacteroidaceae (B. thetaiotaomicron, B. fragilis) e germi come Morganella e Mycobacterium neoaurum, suggerisce una maggiore suscettibilità alla depressione, benché per un’interpretazione completa del quadro clinico siano cruciali anche l’azione sinergica dei diversi microrganismi e l’interazione con i funghi e i batteriofagi siano cruciali per una visione completa.
Anche i metaboliti microbici sembrano mediare in modo incisivo l’interazione fra ospite e microbiota. Gli acidi grassi a catena corta (acetato, butirrato, propionato), prodotti dalla fermentazione batterica delle fibre alimentari, sono ridotti nel DDM; la somministrazione di butirrato produce effetti antidepressivi, migliorando la funzionalità della barriera intestinale e modulando in senso positivo l’attività dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene.
Infine, anche i neurotrasmettitori prodotti dal microbiota influenzano direttamente il comportamento emotivo: con la gravità dei sintomi correlano livelli ridotti di acidi biliari secondari e l’aumento di trimetilammina-N-ossido (TMAO).
Il circuito dell’asse microbiota-intestino-cervello
La comunicazione intestino-cervello è bidirezionale e segue vie neurali, endocrine e immunitarie. La disbiosi compromette l’omeostasi intestinale e la funzione della barriera intestinale (leaky gut). La compromissione della barriera permette la traslocazione sistemica di componenti microbici, come il lipopolisaccaride (LPS) e metaboliti nocivi, e questa traslocazione innesca o intensifica a sua volta l’infiammazione sistemica implicata nella patogenesi della depressione (con aumento di citochine pro-infiammatorie come IL-6 e TNF-α).
Questi segnali infiammatori e microbici raggiungono il cervello, inducendo neuroinfiammazione e alterazioni neuropatologiche, come difetti sinaptici e anomalie neurotrasmettitoriali. Il sistema nervoso enterico (ENS) e il nervo vago agiscono come vie essenziali: l’attività anomala dell’ENS aggrava infatti le alterazioni centrali, mentre il nervo vago è cruciale per la trasmissione dei segnali microbici (a controprova di ciò, è dimostrato che la vagotomia sotto-diaframmatica può bloccare lo sviluppo dei comportamenti depressivi indotti dal microbiota). Il circuito si chiude con l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene: l’attivazione dovuta allo stress aumenta il cortisolo che, agendo sull’intestino, compromette ulteriormente la funzione della barriera e perpetua il circolo vizioso.
Interazioni bidirezionali tra farmaci e microbiota
Le interazioni tra farmaci e microbiota sono complesse: influenzano metabolismo, efficacia e tossicità del trattamento. Gli antidepressivi (SSRI, triciclici) possiedono effetti anti-microbici e alterano attivamente la composizione microbica. Farmaci come la duloxetina possono aumentare l’abbondanza di batteri come Eubacterium rectale, noti per la produzione di butirrato antinfiammatorio, suggerendo che parte dell’effetto terapeutico possa essere mediato dalla modulazione del microbiota.
In senso inverso, il microbiota modula l’efficacia dei farmaci: diversi patobionti (Streptococcus salivarius, B. uniformis) possono alterare enzimaticamente la biodisponibilità degli antidepressivi, riducendone l’efficacia; l’arricchimento di Faecalibacterium è associato alla remissione della malattia, mentre la resistenza al trattamento è legata all’aumento di batteri come Proteobacteria.
In sostanza, la composizione microbica basale è un predittore di risposta alla terapia: la farmaco-microbiomica mira quindi a comprendere come il microbiota metabolizzi i farmaci, per ottimizzarne l’efficacia e gestirne la tossicità.
Prospettive terapeutiche mirate al microbiota
Il microbiota è un bersaglio terapeutico dinamico e promettente per il DDM. Le strategie includono:
Medicina di precisione: prospettive future
Le sfide si concentrano sul chiarimento delle relazioni causali fra microbiota e depressione, e sull’identificazione dei ceppi chiave (patogeni e benefici) per la creazione di biobanche microbiche. La comprensione dei fattori confondenti è cruciale per passare da associazioni generalizzate a una medicina di precisione personalizzata, che sfrutti la manipolazione mirata del microbiota per il trattamento del DDM, anche attraverso nuovi strumenti metodologici come l’ingegnerizzazione funzionale dei ceppi batterici.
Liu L, Wang H, Chen X, Zhang Y, Zhang H, Xie P.
Gut microbiota and its metabolites in depression: from pathogenesis to treatment
EBioMedicine. 2023 Apr;90:104527. doi: 10.1016/j.ebiom.2023.104527. Epub 2023 Mar 22. PMID: 36963238; PMCID: PMC10051028
Il disturbo depressivo maggiore (DDM) è una patologia psichiatrica invalidante, caratterizzata da un umore persistentemente basso, e la cui incidenza è stata significativamente esacerbata da eventi recenti, come la pandemia di Covid e i conflitti in corso. Studi preclinici e clinici evidenziano il ruolo centrale del microbiota intestinale e dei suoi metaboliti nella regolazione dell’asse intestino-cervello. L’alterazione compositiva e funzionale di questo ecosistema, nota come disbiosi, è strettamente associata all’insorgenza e alla progressione del DDM.
Sebbene il rapporto causale esatto sia incerto, si ipotizza non solo un ruolo patogenetico della disbiosi (supportato dall’aumento del rischio di disturbi mentali dopo l’uso di antibiotici), ma anche l’esistenza di un circolo vizioso in cui i cambiamenti patologici indotti dal DDM esacerbano la disbiosi stessa. In positivo, se la disbiosi è coinvolta nella patogenesi della depressione, essa costituisce anche un innovativo bersaglio terapeutico.
A questi temi è dedicata la review di un team di ricercatori cinesi del Dipartimento di Neurologia presso l’Università di Chongqing, una città situata nel sud-ovest del Paese. Ricapitoliamo i contenuti dello studio.
Disbiosi e meccanismi patogenetici
Il microbiota intestinale in pazienti con DDM è caratterizzato da un arricchimento di batteri pro-infiammatori e dalla deplezione di batteri antinfiammatori, il che rafforza l’ipotesi di una patogenesi infiammatoria della depressione. In particolare, si osserva un aumento sistematico del rapporto Bacteroidetes/Firmicutes. Generi benefici come Blautia, Faecalibacterium e Coprococcus risultano ridotti, mentre i generi arricchiti includono Bacteroides e Eggerthella. L’identificazione di patobionti specifici, come alcune specie di Bacteroidaceae (B. thetaiotaomicron, B. fragilis) e germi come Morganella e Mycobacterium neoaurum, suggerisce una maggiore suscettibilità alla depressione, benché per un’interpretazione completa del quadro clinico siano cruciali anche l’azione sinergica dei diversi microrganismi e l’interazione con i funghi e i batteriofagi siano cruciali per una visione completa.
Anche i metaboliti microbici sembrano mediare in modo incisivo l’interazione fra ospite e microbiota. Gli acidi grassi a catena corta (acetato, butirrato, propionato), prodotti dalla fermentazione batterica delle fibre alimentari, sono ridotti nel DDM; la somministrazione di butirrato produce effetti antidepressivi, migliorando la funzionalità della barriera intestinale e modulando in senso positivo l’attività dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene.
Infine, anche i neurotrasmettitori prodotti dal microbiota influenzano direttamente il comportamento emotivo: con la gravità dei sintomi correlano livelli ridotti di acidi biliari secondari e l’aumento di trimetilammina-N-ossido (TMAO).
Il circuito dell’asse microbiota-intestino-cervello
La comunicazione intestino-cervello è bidirezionale e segue vie neurali, endocrine e immunitarie. La disbiosi compromette l’omeostasi intestinale e la funzione della barriera intestinale (leaky gut). La compromissione della barriera permette la traslocazione sistemica di componenti microbici, come il lipopolisaccaride (LPS) e metaboliti nocivi, e questa traslocazione innesca o intensifica a sua volta l’infiammazione sistemica implicata nella patogenesi della depressione (con aumento di citochine pro-infiammatorie come IL-6 e TNF-α).
Questi segnali infiammatori e microbici raggiungono il cervello, inducendo neuroinfiammazione e alterazioni neuropatologiche, come difetti sinaptici e anomalie neurotrasmettitoriali. Il sistema nervoso enterico (ENS) e il nervo vago agiscono come vie essenziali: l’attività anomala dell’ENS aggrava infatti le alterazioni centrali, mentre il nervo vago è cruciale per la trasmissione dei segnali microbici (a controprova di ciò, è dimostrato che la vagotomia sotto-diaframmatica può bloccare lo sviluppo dei comportamenti depressivi indotti dal microbiota). Il circuito si chiude con l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene: l’attivazione dovuta allo stress aumenta il cortisolo che, agendo sull’intestino, compromette ulteriormente la funzione della barriera e perpetua il circolo vizioso.
Interazioni bidirezionali tra farmaci e microbiota
Le interazioni tra farmaci e microbiota sono complesse: influenzano metabolismo, efficacia e tossicità del trattamento. Gli antidepressivi (SSRI, triciclici) possiedono effetti anti-microbici e alterano attivamente la composizione microbica. Farmaci come la duloxetina possono aumentare l’abbondanza di batteri come Eubacterium rectale, noti per la produzione di butirrato antinfiammatorio, suggerendo che parte dell’effetto terapeutico possa essere mediato dalla modulazione del microbiota.
In senso inverso, il microbiota modula l’efficacia dei farmaci: diversi patobionti (Streptococcus salivarius, B. uniformis) possono alterare enzimaticamente la biodisponibilità degli antidepressivi, riducendone l’efficacia; l’arricchimento di Faecalibacterium è associato alla remissione della malattia, mentre la resistenza al trattamento è legata all’aumento di batteri come Proteobacteria.
In sostanza, la composizione microbica basale è un predittore di risposta alla terapia: la farmaco-microbiomica mira quindi a comprendere come il microbiota metabolizzi i farmaci, per ottimizzarne l’efficacia e gestirne la tossicità.
Prospettive terapeutiche mirate al microbiota
Il microbiota è un bersaglio terapeutico dinamico e promettente per il DDM. Le strategie includono:
- interventi dietetici: schemi come la dieta mediterranea (ricca di fibre e polifenoli) mostrano proprietà antidepressive, aumentando la diversità microbica e i livelli di acidi grassi a catena corta;
- trapianto di microbiota fecale: consente un rapido rimodellamento della flora intestinale, alleviando i comportamenti depressivi (in ratti da esperimento) e mostrando effetti positivi sui sintomi clinici, anche in presenza di comorbilità gastrointestinali;
- probiotici: costituiscono la soluzione terapeutica più studiata (Lactobacillus spp. e Bifidobacterium spp.). L’efficacia è provata con somministrazioni prolungate (oltre otto settimane) e alti dosaggi. L’uso di probiotici multi-specie e di nuova generazione (Akkermansia muciniphila, Clostridium butyricum) è invece oggetto di ricerca;
- prebiotici e simbiotici: i prebiotici (galatto-oligosaccaridi, GOS, e frutto-oligosaccaridi, FOS) promuovono la crescita di batteri benefici, mentre i simbiotici (probiotici + prebiotici) ne ottimizzano l’attività;
- postbiotici: sono metaboliti microbici o cellule inattive che offrono un approccio potenzialmente più sicuro. Metaboliti come il butirrato di sodio ripristinano l’integrità della barriera intestinale e mostrano benefici antidepressivi in modelli sperimentali.
Medicina di precisione: prospettive future
Le sfide si concentrano sul chiarimento delle relazioni causali fra microbiota e depressione, e sull’identificazione dei ceppi chiave (patogeni e benefici) per la creazione di biobanche microbiche. La comprensione dei fattori confondenti è cruciale per passare da associazioni generalizzate a una medicina di precisione personalizzata, che sfrutti la manipolazione mirata del microbiota per il trattamento del DDM, anche attraverso nuovi strumenti metodologici come l’ingegnerizzazione funzionale dei ceppi batterici.
