Gravidanza ectopica: fattori di rischio, diagnosi e gestione

Commento a:
Mullany K, Minneci M, Monjazeb R, C Coiado O.
Overview of ectopic pregnancy diagnosis, management, and innovation
Womens Health (Lond). 2023 Jan-Dec;19:17455057231160349. doi: 10.1177/17455057231160349. PMID: 36999281; PMCID: PMC10071153

Sintetizzare le evidenze disponibili su diagnosi e gestione della gravidanza ectopica, fornendo al contempo una panoramica degli sviluppi futuri: è questo l’obiettido della review di Kellie Mullany e collaboratori, del Carle Illinois College of Medicine presso la University of Illinois Urbana Champaign (Stati Uniti). Vediamo in sintesi i principali contenuti.

La gravidanza ectopica (GE) rappresenta una delle emergenze ostetriche più critiche del primo trimestre, configurandosi come la principale causa di mortalità materna in questo periodo gestazionale. Statisticamente, queste gravidanze sono responsabili di una quota compresa tra il 5% e il 10% di tutti i decessi legati alla gestazione. Una gravidanza viene definita ectopica quando l’impianto del sacco gestazionale avviene in una sede diversa dalla cavità uterina. Sebbene la localizzazione tubarica sia di gran lunga la più frequente, esistono diverse varianti che presentano sfide diagnostiche e rischi emorragici differenziati.
La diagnosi precoce è spesso ostacolata dall'aspecificità della presentazione clinica. Molti sintomi, come il dolore addominale inferiore e il sanguinamento vaginale, sono comuni a diverse altre condizioni, fra cui l’appendicite, i calcoli urinari, l’aborto spontaneo precoce o i traumi addominali. Negli ambienti di Pronto Soccorso, la prevalenza di gravidanze ectopiche tra le donne che presentano tali sintomi nel primo trimestre può raggiungere il 18%, rendendo fondamentale un elevato indice di sospetto clinico per evitare diagnosi errate che potrebbero portare alla rottura della tuba e a emorragie interne catastrofiche.

E’ interessante notare come circa la metà delle donne a cui viene diagnosticata una gravidanza ectopica non presenti fattori di rischio noti. Tuttavia, la letteratura scientifica ha identificato diverse condizioni che aumentano significativamente la probabilità di un impianto extrauterino. Tra i principali fattori di rischio figurano:

• precedenti anamnestici: una pregressa gravidanza ectopica aumenta il rischio di ricorrenza del 10%; se i casi precedenti sono due o più, il rischio sale oltre il 25%. Anche precedenti interventi chirurgici pelvici o tubarici, e danni alle tube di Falloppio, sono fattori determinanti;
• patologie pelviche: l’endometriosi, la malattia infiammatoria pelvica (PID) e le complicanze derivanti da infezioni pelviche ascendenti possono alterare l’anatomia e la funzionalità tubarica;
• stili di vita ed età: il fumo e un’età superiore ai 35 anni correlano con una maggiore incidenza;
• tecnologie di riproduzione assistita: l’uso della fecondazione in vitro (IVF) è strettamente correlato a un aumento delle gravidanze ectopiche. Nelle gravidanze da IVF, il tasso di GE oscilla tra il 2,1% e l’8,6%, contro il 2% dei concepimenti naturali. Fattori specifici legati riproduzione assistita includono il trasferimento di un numero elevato di embrioni, l’uso di embrioni freschi rispetto a quelli congelati, e il trasferimento allo stadio di clivaggio (giorno 3) rispetto alla blastocisti (giorno 5).
• contraccezione: sebbene le donne che utilizzano un dispositivo intrauterino abbiano un rischio complessivo di gravidanza molto basso, qualora si verifichi un concepimento, questo ha il 53% di probabilità di essere ectopico.

Un dato epidemiologico rilevante riguarda l’aumento delle gravidanze su cicatrice da parto cesareo. Con il tasso globale di tagli cesarei, che ha raggiunto il 21%, si prevede un incremento proporzionale di questa specifica tipologia di gravidanza ectopica. Inoltre, durante la pandemia di Covid-19, è stato osservato un incremento nel tasso di rottura delle gravidanze tubariche, probabilmente dovuto a ritardi nell’accesso alle cure.

Le gravidanze ectopiche non sono tutte uguali; la loro classificazione dipende dalla sede dell’impianto, che ne determina la prognosi e l’approccio terapeutico:

• gravidanza tubarica: rappresenta circa il 95% dei casi. Il sacco gestazionale si impianta nella tuba di Falloppio, più frequentemente nel segmento ampollare;
• gravidanza interstiziale: rappresenta il 2-4% dei casi. L’impianto avviene nella porzione della tuba che attraversa il miometrio. Può presentarsi più tardi nel corso della gestazione e comporta un rischio di mortalità 15 volte superiore a causa della ricca vascolarizzazione della zona;
• gravidanza su cicatrice da cesareo (CSP): è una forma rara (meno dell’1%) ma in aumento, in cui l’embrione si impianta nel segmento uterino inferiore, esattamente sulla cicatrice di un precedente cesareo. Presenta un alto tasso di complicazioni, inclusa la rottura uterina;
• gravidanza cervicale: molto rara (meno dell’1%), avviene nella mucosa del canale endocervicale. E’ spesso associata a precedenti dilatazioni e raschiamenti, e comporta un alto rischio di emorragie massive;
• gravidanza ovarica: con un’incidenza inferiore al 3%, è fortemente associata all’uso di dispositivi intrauterini (81%);
• gravidanza eterotopica: si verifica quando coesistono una gravidanza intrauterina e una ectopica. L’incidenza è in aumento a causa della fecondazione assistita (1 su 100 gravidanze IVF);
• gravidanza addominale: rappresenta circa l’1% dei casi. L’impianto avviene nella cavità peritoneale. Sebbene estremamente pericolosa (rischio di emorragia catastrofica e perforazione d’organo), esistono rari casi riportati di nascite a termine.

L’attuale gold standard per la diagnosi si basa sulla combinazione dell’ecografia e del monitoraggio dei livelli sierici della sub-unità beta della gonadotropina corionica umana (beta-hCG).

• ecografia: l’ecografia transvaginale (TVUS) è superiore a quella transaddominale (TAUS) per sensibilità e accuratezza nella diagnosi precoce. Tecniche avanzate, come la TVUS 3D combinata con il color doppler, sono particolarmente efficaci nell’identificare le gravidanze su cicatrice da cesareo. La diagnosi ecografica cerca segni specifici come la massa annessiale extraovarica, il segno del bagel o la linea interstiziale;
• monitoraggio della beta-hCG: un livello di beta-hCG superiore a 2000 mIU/mL, in assenza di segni di gravidanza intrauterina, è altamente sospetto per GE. Nelle gravidanze intrauterine vitali, i livelli di beta-hCG tendono ad aumentare di almeno il 49% in 48 ore (per valori iniziali inferiori a 1500 mIU/mL). Un aumento inferiore al 35% in due giorni suggerisce una gravidanza ectopica con un’accuratezza dell’80,2%.

Oltre ai metodi standard, la ricerca si sta concentrando su biomarcatori sperimentali per migliorare la diagnosi nelle cosiddette gravidanze di sede incerta. L’activina-AB ha mostrato una forte correlazione diagnostica, così come la proteina plasmatica A associata alla gravidanza (PAPP-A), i cui livelli risultano significativamente più bassi nelle pazienti con GE. Altri marcatori studiati includono l’ADAM-12 (sebbene con risultati contrastanti) e specifici micro-RNA (come miR-378d), che sembrano promettenti se inseriti in pannelli diagnostici combinati. Anche la valutazione ematologica, come il conteggio dei monociti o la distribuzione piastrinica, è oggetto di indagine.
Il campionamento endometriale rappresenta uno strumento esplorativo cruciale per differenziare un aborto spontaneo interno da una gravidanza ectopica, evitando trattamenti farmacologici non necessari. Si stima che fino al 40% delle pazienti riceva un trattamento per GE basato su false assunzioni diagnostiche che potrebbero essere corrette tramite un raschiamento.
La presenza di villi coriali nel materiale rimosso conferma una gravidanza intrauterina fallita. Tra i metodi disponibili, la dilatazione e il raschiamento mostrano la sensibilità più elevata (88,9%) e una specificità del 100%. La tecnica della sezione congelata, eseguita immediatamente dopo il curettage, permette di ridurre i tempi diagnostici, sebbene presenti un piccolo margine di errore che impone cautela. L’aspirazione con cannula di Karman è un’altra opzione che ha dimostrato di ridurre i tempi di recupero rispetto al trattamento con metotrexato.

Il trattamento farmacologico con metotrexato (MTX) è l’attuale standard per le pazienti emodinamicamente stabili con diagnosi precoce. Si tratta di un antagonista dei folati che inibisce la divisione cellulare rapida, bloccando lo sviluppo della gravidanza.
Esistono diversi protocolli di somministrazione:

• regime a dose singola: il più comune prevede un’iniezione intramuscolare seguita dal monitoraggio della beta-hCG ai giorni 4 e 7. Se il calo è inferiore al 15%, può essere necessaria una seconda dose;
• regime a due dosi: prevede iniezioni ai giorni 1 e 4, ed è spesso preferito per livelli iniziali di beta-hCG più elevati;
• regime multidose: più complesso, alterna metotrexato e leucovorin (acido folinico) per ridurre gli effetti collaterali, sebbene possa risultare leggermente meno efficace.

Le controindicazioni al metotrexato includono l’instabilità emodinamica, l’anemia grave, malattie renali o epatiche, l’allattamento e livelli di beta-hCG superiori a 5000 mIU/mL. Gli effetti collaterali comuni sono nausea, vomito e sanguinamento vaginale. E’ fondamentale che le pazienti evitino integratori di acido folico e farmaci antinfiammatori durante il trattamento, poiché possono ridurne l’efficacia. Il tasso di successo della risoluzione medica varia tra il 70% e il 95%.

La chirurgia è indicata nei casi di rottura tubarica, instabilità emodinamica, controindicazioni al trattamento medico o fallimento dello stesso.
Le due tecniche principali sono la salpingectomia (rimozione della tuba) e la salpingostomia (incisione della tuba per rimuovere solo il prodotto del concepimento). La salpingostomia è spesso preferita dalle pazienti che desiderano preservare la fertilità, specialmente se la tuba controlaterale è assente o danneggiata. Tuttavia, studi come l’ESEP hanno dimostrato che, in presenza di una tuba controlaterale sana, le due tecniche offrono risultati simili in termini di fertilità futura.
Le innovazioni chirurgiche mirano a essere sempre più conservative. Tecniche come la resezione tubarica parziale laparoscopica con anastomosi termino-terminale hanno mostrato ottimi risultati nel preservare la pervietà tubarica. Per le gravidanze su cicatrice da cesareo e cervicali, l’embolizzazione dell’arteria uterina (UAE) in combinazione con l’infusione locale di metotrexato si è dimostrata estremamente efficace nel controllare le emorragie e preservare l’utero. Anche l’uso di ultrasuoni focalizzati ad alta intensità (HIFU) e l’isteroscopia stanno emergendo come opzioni mini-invasive promettenti per la gestione delle gravidanze ectopiche complesse.

La gestione dell’attesa può essere considerata solo in casi selezionati, caratterizzati da livelli di beta-hCG molto bassi (inferiori a 200 mIU/mL), e in calo o stabili. In questi casi, la risoluzione spontanea avviene nell’88% dei pazienti. Tuttavia, questo approccio richiede un monitoraggio strettissimo ogni 48 ore, per il rischio di rottura improvvisa.
Un aspetto spesso trascurato ma fondamentale è l’impatto psicologico della gravidanza ectopica. La diagnosi e la perdita della gravidanza, unite alla paura per la propria fertilità futura, possono causare ansia, depressione e calo dell’autostima. Studi clinici hanno dimostrato che interventi di counseling, addestramento della paziente e tecniche di rilassamento muscolare possono migliorare significativamente la qualità della vita e la salute mentale delle pazienti nel periodo post-intervento.

L’articolo conclude sottolineando come il panorama legale, in particolare negli Stati Uniti dopo la revoca della sentenza Roe v. Wade, stia influenzando la gestione delle gravidanze ectopiche. Limitazioni all’accesso a farmaci come il mifepristone e il misoprostolo, talvolta usati nella gestione delle gravidanze di sede incerta, potrebbero complicare i percorsi di cura. Le principali organizzazioni mediche ribadiscono che l’assistenza sanitaria riproduttiva è un diritto umano e che le decisioni terapeutiche dovrebbero rimanere esclusivamente nell’ambito del rapporto medico-paziente, senza interferenze governative che potrebbero mettere a rischio la vita delle donne.