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Coelingh Bennink HJT, Afors K, Bahamondes L, Graziottin A, Bateson D, Bombas T, Osuga Y, Palacios S, Westhoff CL, Gemzell-Danielsson K.
A concept for a new approach to combined oral contraception from adolescence to perimenopause: continuous use of the oral GnRH antagonist Relugolix and the fetal estrogen Estetrol
Acta Obstet Gynecol Scand. 2026 Apr;105(4):568-574. doi: 10.1111/aogs.70182. Epub 2026 Mar 7. PMID: 41793206; PMCID: PMC13140738
A 65 anni dall’introduzione della prima pillola anticoncezionale, che ha garantito alle donne un controllo autonomo della propria fertilità, la ricerca medica sta sviluppando un approccio radicalmente nuovo, pensato per accompagnare la donna dall’adolescenza fino alla perimenopausa. Questo innovativo concetto terapeutico, denominato RE4W, propone l’uso quotidiano e senza interruzioni di una combinazione del tutto inedita: il relugolix, un antagonista del GnRH, e l’estetrolo, un estrogeno prodotto dal fegato del feto durante la gravidanza. L’obiettivo principale è offrire un controllo totale della fertilità eliminando i limiti e i disturbi fisici associati ai contraccettivi ormonali tradizionali. A questo argomento è dedicato lo studio coordinato da Herjan J T Coelingh Bennink (Karolinska Institutet di Stoccolma), che ha visto la partecipazione, fra gli altri, di Alessandra Graziottin (Università di Verona) e Deborah Bateson (Università di Sydney).
Il meccanismo d’azione
Nelle pillole combinate tradizionali, il blocco dell’ovulazione è affidato alla componente progestinica. Tuttavia, a causa dell’interazione con altri recettori ormonali, i progestinici possono causare effetti collaterali come nausea, mal di testa, stanchezza, ritenzione idrica, fluttuazioni di peso, tensione al seno e acne. La formula RE4W elimina completamente i progestinici, sostituendoli nel loro compito fondamentale:
I vantaggi: amenorrea continua e transizione serena verso la menopausa
L’assunzione continuativa di RE4W, senza le pause mensili previste dalle vecchie pillole, offre benefici clinici straordinari legati alla stabilità ormonale:
La riduzione del rischio di tumore al seno
L’aspetto forse più rivoluzionario del concetto RE4W riguarda la prevenzione oncologica mammaria a lungo termine. Studi scientifici approfonditi hanno dimostrato che il progesterone naturale secreto durante la fase luteale del ciclo mestruale è uno dei principali responsabili biologici del tumore al seno poiché, stimolando specifici fattori di crescita cellulare (come WNT4 e RANKL) e attivando l’enzima mutatore del DNA APOBEC3B, induce mutazioni nell’epitelio mammario. Quando il progesterone naturale viene sostituito dai progestinici sintetici nelle pillole classiche, il rischio di cancro al seno rimane elevato o aumenta sensibilmente in base alla durata del trattamento.
Eliminando completamente sia il progesterone del ciclo naturale sia i progestinici contraccettivi, RE4W rimuove il principale stimolo mutageno per il tessuto mammario. Gli estrogeni da soli, e in particolare l’estetrolo, esercitano un effetto di proliferazione cellulare sul seno estremamente ridotto, traducendosi in un’attesa e forte riduzione dell’incidenza globale del tumore al seno dopo un uso prolungato.
Altri benefici per la salute della donna
Oltre ai vantaggi specifici, RE4W conserva ed estende gli effetti protettivi extra-contraccettivi già noti per le pillole tradizionali:
Ricerca in corso e sicurezza dell’utero
L’unica potenziale preoccupazione legata a un approccio contraccettivo basato su “soli estrogeni” riguarda la sicurezza dell’utero. Senza l’effetto protettivo continuo di un progestinico, gli estrogeni potrebbero stimolare un ispessimento anomalo della mucosa uterina (iperplasia endometriale). Per definire con precisione la dose ideale e sicura, sono in fase di pianificazione due studi clinici di Fase 2 condotti su donne sane divise per fasce d’età (18-35 anni e 36-51 anni). Le partecipanti assumeranno 40 mg di relugolix associati a tre differenti dosaggi di estetrolo (4, 8 o 12 mg) per 84 giorni consecutivi. I test valuteranno i marcatori ossei, il controllo dei sanguinamenti e le condizioni dell’endometrio, per identificare la dose minima efficace in grado di proteggere l’organismo senza causare rischi per l’utero. Nel caso in cui si verificasse una crescita del tessuto, la strategia clinica prevede la possibilità di somministrare brevi cicli protettivi di progestinici (10-14 giorni) una o due volte all’anno per indurre una pulizia completa e sicura dell’utero.
Coelingh Bennink HJT, Afors K, Bahamondes L, Graziottin A, Bateson D, Bombas T, Osuga Y, Palacios S, Westhoff CL, Gemzell-Danielsson K.
A concept for a new approach to combined oral contraception from adolescence to perimenopause: continuous use of the oral GnRH antagonist Relugolix and the fetal estrogen Estetrol
Acta Obstet Gynecol Scand. 2026 Apr;105(4):568-574. doi: 10.1111/aogs.70182. Epub 2026 Mar 7. PMID: 41793206; PMCID: PMC13140738
A 65 anni dall’introduzione della prima pillola anticoncezionale, che ha garantito alle donne un controllo autonomo della propria fertilità, la ricerca medica sta sviluppando un approccio radicalmente nuovo, pensato per accompagnare la donna dall’adolescenza fino alla perimenopausa. Questo innovativo concetto terapeutico, denominato RE4W, propone l’uso quotidiano e senza interruzioni di una combinazione del tutto inedita: il relugolix, un antagonista del GnRH, e l’estetrolo, un estrogeno prodotto dal fegato del feto durante la gravidanza. L’obiettivo principale è offrire un controllo totale della fertilità eliminando i limiti e i disturbi fisici associati ai contraccettivi ormonali tradizionali. A questo argomento è dedicato lo studio coordinato da Herjan J T Coelingh Bennink (Karolinska Institutet di Stoccolma), che ha visto la partecipazione, fra gli altri, di Alessandra Graziottin (Università di Verona) e Deborah Bateson (Università di Sydney).
Il meccanismo d’azione
Nelle pillole combinate tradizionali, il blocco dell’ovulazione è affidato alla componente progestinica. Tuttavia, a causa dell’interazione con altri recettori ormonali, i progestinici possono causare effetti collaterali come nausea, mal di testa, stanchezza, ritenzione idrica, fluttuazioni di peso, tensione al seno e acne. La formula RE4W elimina completamente i progestinici, sostituendoli nel loro compito fondamentale:
- gli antagonisti del GnRH orali (come il relugolix alla dose di 40 mg) competono direttamente con l’ormone di rilascio delle gonadotropine, bloccandone i recettori e sopprimendo la produzione degli ormoni ipofisari FSH e LH. Questo processo interrompe l’attività delle ovaie e inibisce l’ovulazione in modo totale e sicuro;
- l’estetrolo (E4) possiede un’elevata disponibilità biologica per via orale (70-80%) e un tempo di permanenza prolungato nell’organismo. Rispetto agli estrogeni sintetici o ad altri estrogeni naturali, l’estetrolo ha un impatto neutro sulla funzione del fegato e sui meccanismi di coagulazione, garantendo un profilo di elevata sicurezza cardiovascolare e un rischio ridotto di trombosi venosa.
I vantaggi: amenorrea continua e transizione serena verso la menopausa
L’assunzione continuativa di RE4W, senza le pause mensili previste dalle vecchie pillole, offre benefici clinici straordinari legati alla stabilità ormonale:
- amenorrea continua e stabile: il blocco ovarico combinato con il supporto costante dell’estetrolo elimina del tutto sia le mestruazioni spontanee sia i sanguinamenti da sospensione. Questo permette di azzerare i disturbi legati al ciclo, come i flussi abbondanti, la dismenorrea (il ciclo doloroso), la sindrome premestruale (PMS), il disturbo disforico premestruale (PMDD) e le emicranie collegate al calo ormonale;
- un “ponte” invisibile verso la post-menopausa: per le donne fra i 36 e i 51 anni, la transizione peri-menopausale può essere accompagnata da sintomi severi dovuti alle fluttuazioni ormonali (vampate di calore, disturbi del sonno, alterazioni dell’umore e secchezza urogenitale). RE4W compensa costantemente la perdita di estrogeni ovarici, permettendo di attraversare questa fase in modo del tutto fluido e asintomatico. Il passaggio alla post-menopausa avviene così in modo graduale, eliminando l’impatto negativo che può avere sulla qualità della vita.
La riduzione del rischio di tumore al seno
L’aspetto forse più rivoluzionario del concetto RE4W riguarda la prevenzione oncologica mammaria a lungo termine. Studi scientifici approfonditi hanno dimostrato che il progesterone naturale secreto durante la fase luteale del ciclo mestruale è uno dei principali responsabili biologici del tumore al seno poiché, stimolando specifici fattori di crescita cellulare (come WNT4 e RANKL) e attivando l’enzima mutatore del DNA APOBEC3B, induce mutazioni nell’epitelio mammario. Quando il progesterone naturale viene sostituito dai progestinici sintetici nelle pillole classiche, il rischio di cancro al seno rimane elevato o aumenta sensibilmente in base alla durata del trattamento.
Eliminando completamente sia il progesterone del ciclo naturale sia i progestinici contraccettivi, RE4W rimuove il principale stimolo mutageno per il tessuto mammario. Gli estrogeni da soli, e in particolare l’estetrolo, esercitano un effetto di proliferazione cellulare sul seno estremamente ridotto, traducendosi in un’attesa e forte riduzione dell’incidenza globale del tumore al seno dopo un uso prolungato.
Altri benefici per la salute della donna
Oltre ai vantaggi specifici, RE4W conserva ed estende gli effetti protettivi extra-contraccettivi già noti per le pillole tradizionali:
- riduce drasticamente l’insorgenza di cisti ovariche e il rischio di gravidanze extrauterine;
- blocca il reflusso retrogrado di sangue mestruale nell’addome, riducendo il rischio di sviluppare o aggravare l’endometriosi e l’adenomiosi;
- previene la formazione e la crescita dei fibromi uterini;
- protegge la densità minerale ossea, prevenendo efficacemente l’osteoporosi e il rischio di fratture;
- offre una protezione oncologica significativa, riducendo il rischio di cancro dell’ovaio (fino all’80%) e del colon-retto (fino al 20%);
- allevia i sintomi legati alla sindrome dell’ovaio policistico (PCOS) e attenua il decorso di malattie infiammatorie e respiratorie come la sclerosi multipla e l’asma.
Ricerca in corso e sicurezza dell’utero
L’unica potenziale preoccupazione legata a un approccio contraccettivo basato su “soli estrogeni” riguarda la sicurezza dell’utero. Senza l’effetto protettivo continuo di un progestinico, gli estrogeni potrebbero stimolare un ispessimento anomalo della mucosa uterina (iperplasia endometriale). Per definire con precisione la dose ideale e sicura, sono in fase di pianificazione due studi clinici di Fase 2 condotti su donne sane divise per fasce d’età (18-35 anni e 36-51 anni). Le partecipanti assumeranno 40 mg di relugolix associati a tre differenti dosaggi di estetrolo (4, 8 o 12 mg) per 84 giorni consecutivi. I test valuteranno i marcatori ossei, il controllo dei sanguinamenti e le condizioni dell’endometrio, per identificare la dose minima efficace in grado di proteggere l’organismo senza causare rischi per l’utero. Nel caso in cui si verificasse una crescita del tessuto, la strategia clinica prevede la possibilità di somministrare brevi cicli protettivi di progestinici (10-14 giorni) una o due volte all’anno per indurre una pulizia completa e sicura dell’utero.
